やむを得ず巨人、中日など分立反対派も国鉄、大洋、広島など新球団を伴ってセントラル・リーグ設立に動いた。阪神は関西の電鉄会社のよしみで当初はパに加入する予定だったが、巨人の勧誘でセに加入した。新リーグ設立を推進した毎日は阪神の変心に怒り、若林忠志、別当薫、土井垣武ら阪神の主力選手を強引に引き抜いた。これをきっかけに両リーグは、険悪な関係になった。
あまりにも両リーグの対立が激しかったために、両リーグ1年目の1950年は、オールスター戦が開かれなかったくらいだ。
以後も両リーグは異なる路線を歩んだ。セ・パ両リーグは、オールスター戦と日本シリーズでこそ相まみえるが、シーズン運営は別個だった。開幕日が異なることも珍しくなかったし、長く公式戦の試合数も異なっていた。
1958年に立教大学のスター長嶋茂雄が入団して以来、巨人が圧倒的な人気を博するようになり、両リーグは観客動員、人気で大差がつく。テレビの巨人戦は高視聴率が期待できる優良コンテンツとなり、セの各球団は巨人戦の主催試合の放映権料で潤うようになる。これに対しパ・リーグは、親会社の支援で辛うじて命脈を保った。
パ・リーグは1973年~1982年、人気浮揚策として前後期2シーズン制を実施した。また1975年には指名打者制を導入した。しかしセ・リーグはパの施策に同調しなかった。2シーズン制は観客動員に結びつかず1982年に終了したが、指名打者制はパ・リーグでは今に至るも続けられている。しかしセ・リーグは導入していない。こうした確執が70年以上も続いているのは驚きではある。
これはアメリカでも同じことが起こっていた。アメリカでもナショナル・リーグとアメリカン・リーグは長く競合関係にあったのだ。MLBを創設したリーグの流れをくむナショナル・リーグと、もとはその傘下にあったアメリカン・リーグが両立して二大リーグになったのは1901年のこと。
以後、ア・ナ両リーグは、セ・パ両リーグと同様、個別の路線をとることが多かった。1973年にアメリカン・リーグは人気挽回策として指名打者制を導入したが、ナショナル・リーグは同調しないまま今に至っている。このあたりはNPBとよく似ている。
しかし両リーグは、1990年代に入って急速に歩み寄る。1994年から95年にかけてMLB選手会がFA権をめぐって大々的なストライキを展開、MLBの人気は急落した。
MLB各球団の経営陣はその挽回策として1996年、リーグの垣根を越えて両リーグのチームが対戦する「インターリーグ」を開始した。
このインターリーグを推進したMLB機構幹部のバド・セリグが1998年にコミッショナーに就任すると、2000年には両リーグ会長職は廃止されMLBコミッショナーの下に統合された。
球団オーナー出身のバド・セリグはやり手のビジネスマンであり、MLBは機構が先頭に立って事業拡大にまい進した。28球団を30球に拡張(エクスパンション)するとともに、放映権やライセンス、フランチャイズなどのビジネスで巨額の契約をものにした。その恩恵は30球団にいきわたった。
1994年には、MLB28球団の観客動員は5001万人だったが、2チームが新規に加入した1998年には7060万人になっている。
こうしたコミッショナー主導の強力な事業展開によって各球団の企業価値が高まる中で、両リーグの確執は霧消したと言ってよいのではないか。
この間、両リーグのチーム数を調整するために1998年にはミルウォーキー・ブルワーズがア・リーグからナ・リーグに移動。2013年には反対にヒューストン・アストロズが、ナ・リーグからア・リーグに移動している。リーグをまたいだ球団の移動はNPBでは見られない。